[1] [2] AIDS adalah suatu kondisi pada manusia di mana kegagalan progresif dari sistem kekebalan tubuh memungkinkan infeksi oportunistik yang mengancam jiwa dan kanker untuk berkembang. Tanpa pengobatan, waktu kelangsungan hidup rata-rata setelah terinfeksi HIV diperkirakan 9 sampai 11 tahun, tergantung pada subtipe HIV.
[3] Infeksi HIV terjadi melalui transfer darah, air mani, cairan vagina, cairan pra-ejakulasi, atau ASI. Dalam cairan tubuh ini, HIV hadir baik sebagai partikel virus bebas dan virus dalam sel-sel kekebalan yang terinfeksi. HIV menginfeksi sel penting dalam sistem kekebalan manusia, seperti sel T helper (khusus sel CD4 + T), makrofag, dan sel dendritik.
[4] Infeksi HIV menyebabkan rendahnya tingkat sel CD4 + T melalui sejumlah mekanisme, termasuk pyroptosis sel T dgn tdk sempurna terinfeksi,
[5] apoptosis sel pengamat yang tidak terinfeksi,
[6] pembunuhan virus langsung dari sel yang terinfeksi, dan pembunuhan sel CD4 + T terinfeksi oleh CD8 limfosit sitotoksik yang mengenali sel yang terinfeksi.
[7] Ketika jumlah sel CD4 + T menurun di bawah tingkat kritis, imunitas diperantarai sel hilang, dan tubuh menjadi semakin lebih rentan terhadap infeksi oportunistik.
HIV adalah anggota dari genus Lentivirus,
[8] bagian dari keluarga Retroviridae.
[9] Lentivirus memiliki banyak morfologi dan sifat biologis yang sama. Banyak spesies yang terinfeksi oleh lentivirus, yang khas bertanggung jawab untuk penyakit lama-lama dengan masa inkubasi yang panjang.
[10] Lentivirus ditransmisikan sebagai untai tunggal, positif-rasa, menyelimuti virus RNA. Setelah masuk ke dalam sel target, RNA genom virus diubah (reverse ditranskripsi) menjadi DNA untai ganda oleh reverse transcriptase viral dikodekan yang diangkut bersama dengan genom virus dalam partikel virus. DNA virus yang dihasilkan kemudian diimpor ke inti sel dan diintegrasikan ke dalam DNA sel oleh viral dikodekan integrase dan tuan rumah co-faktor.
[11] Setelah terpadu, virus dapat menjadi laten, yang memungkinkan virus dan sel inang untuk menghindari deteksi oleh sistem kekebalan tubuh. Atau, virus dapat ditranskripsi, memproduksi genom RNA baru dan protein virus yang dikemas dan dilepaskan dari sel sebagai partikel virus baru yang memulai siklus replikasi baru. Dua jenis HIV telah ditandai: HIV-1 dan HIV-2. HIV-1 adalah virus yang awalnya ditemukan dan disebut baik LAV dan HTLV-III. Hal ini lebih ganas, lebih infektif,
[12] dan merupakan penyebab sebagian besar infeksi HIV secara global. Infektivitas rendah dari HIV-2 dibandingkan dengan HIV-1 menunjukkan bahwa lebih sedikit dari mereka yang terpapar HIV-2 akan terinfeksi per eksposur. Karena kapasitas yang relatif miskin untuk transmisi, HIV-2 kebanyakan berada di Afrika Barat.
[13]
HIV berbeda dalam struktur dari retrovirus lainnya. Hal ini kira-kira bola
[14] dengan diameter sekitar 120 nm, sekitar 60 kali lebih kecil dari sel darah merah.
[15] Hal ini terdiri dari dua salinan RNA untai tunggal positif yang kode untuk sembilan gen virus tertutup oleh kapsid berbentuk kerucut yang terdiri dari 2.000 salinan dari p24 protein virus.
[16] RNA untai tunggal erat terikat dengan protein nukleokapsid, p7, dan enzim yang diperlukan untuk pengembangan virion seperti terbalik transcriptase, protease, ribonuklease dan integrase. Sebuah matriks terdiri dari p17 protein virus mengelilingi kapsid memastikan integritas partikel virion. [16] Hal ini, pada gilirannya, dikelilingi oleh amplop virus, yang terdiri dari lapisan ganda lipid yang diambil dari membran sel manusia ketika baru terbentuk tunas partikel virus dari sel. Amplop virus mengandung protein dari sel inang dan relatif sedikit salinan dari protein HIV Envelope, [16] yang terdiri dari topi yang terbuat dari tiga molekul yang dikenal sebagai glikoprotein (gp) 120, dan batang yang terdiri dari tiga molekul gp41 yang jangkar struktur ke dalam amplop virus.
[17] [18] Envelope protein, dikodekan oleh gen env HIV, memungkinkan virus untuk menempel pada sel target dan sekering amplop virus dengan membran sel target melepaskan isi virus ke dalam sel dan memulai siklus menular.
[17] Sebagai protein virus tunggal pada permukaan virus, protein Amplop merupakan target utama bagi upaya vaksin HIV.
[19] Lebih dari setengah dari massa lonjakan amplop trimerik adalah glycans N-linked. Kepadatan yang tinggi sebagai glycans melindungi protein virus yang mendasari dari netralisasi oleh antibodi. Ini adalah salah satu molekul yang paling padat glikosilasi dikenal dan kepadatan yang cukup tinggi untuk mencegah proses pematangan normal glycans selama biogenesis di aparat endoplasma dan Golgi.
[20] [21] Sebagian besar glycans karena itu macet karena belum matang 'high-mannose' glycans tidak biasanya hadir pada disekresikan atau permukaan sel glikoprotein manusia.
[22] Pengolahan yang tidak biasa dan kepadatan tinggi berarti bahwa hampir semua luas menetralisir antibodi yang sejauh ini telah diidentifikasi (dari subset dari pasien yang telah terinfeksi selama berbulan-bulan sampai bertahun-tahun) mengikat atau, yang disesuaikan untuk mengatasi, glycans amplop tersebut. [ 23]
Struktur molekul lonjakan virus kini telah ditentukan oleh X-ray kristalografi [24] dan mikroskop cryo-elektron. [25] Kemajuan ini dalam biologi struktural dimungkinkan karena perkembangan bentuk-bentuk rekombinan yang stabil dari lonjakan virus dengan pengenalan intersubunit disulfida obligasi dan isoleusin menjadi prolin mutasi pada gp41. [26] Yang disebut trimer SOSIP tidak hanya mereproduksi sifat antigenik dari lonjakan viral asli tetapi juga menampilkan tingkat yang sama dari glycans dewasa seperti yang disajikan pada virus asli. [27] Rekombinan paku virus trimerik menjanjikan kandidat vaksin karena mereka menampilkan kurang non-neutralizing epitop dari gp120 monomer rekombinan yang bertindak untuk menekan respon imun untuk menargetkan epitop. [28]
RNA genom terdiri dari setidaknya tujuh landmark struktural (LTR, TAR, RRE, PE, SLIP, CRS, dan INS), dan sembilan gen (gag, pol, dan env, tat, rev, nef, vif, vpr, vpu, dan kadang-kadang TEV kesepuluh, yang merupakan perpaduan dari tat env dan rev), encoding 19 protein. Tiga gen ini, gag, pol, dan env, berisi informasi yang diperlukan untuk membuat protein struktural untuk partikel virus baru. [16] Misalnya, kode env untuk protein yang disebut gp160 yang dipotong dua oleh protease selular untuk membentuk gp120 dan gp41. Enam gen yang tersisa, tat, rev, nef, vif, vpr, dan vpu (atau VPX dalam kasus HIV-2), yang gen pengatur untuk protein yang mengontrol kemampuan HIV menginfeksi sel, menghasilkan salinan baru dari virus ( meniru), atau menyebabkan penyakit. [16] Dua protein Tat (p16 dan p14) adalah transactivators transkripsi untuk promotor LTR bertindak dengan mengikat unsur TAR RNA. TAR yang juga dapat diolah menjadi microRNAs yang mengatur gen apoptosis ERCC1 dan IER3. [29] [30] The Rev protein (p19) terlibat dalam bolak RNA dari inti dan sitoplasma dengan cara mengikat unsur RRE RNA. The VIF protein (P23) mencegah aksi APOBEC3G (protein seluler yang deaminates cytidine untuk Uridine di DNA virus tunggal terdampar dan / atau mengganggu transkripsi terbalik [31]). The Vpr protein (p14) Tangkap pembelahan sel pada G2 / M. The Nef protein (p27) down-mengatur CD4 (reseptor virus utama), serta kelas I MHC dan kelas molekul II. [32] [33] [34] Nef juga berinteraksi dengan SH3 domain. The Vpu protein (p16) mempengaruhi pelepasan partikel virus baru dari sel yang terinfeksi. [16] Ujung setiap helai RNA HIV mengandung urutan RNA yang disebut long terminal repeat (LTR). Daerah di LTR bertindak sebagai switch untuk mengontrol produksi virus baru dan dapat dipicu oleh protein dari HIV atau sel inang. Unsur Psi terlibat dalam kemasan genom virus dan diakui oleh Gag dan Rev protein. The SLIP elemen (TTTTTT) terlibat dalam frameshift di Gag-Pol reading frame yang dibutuhkan untuk membuat Pol fungsional. [16]
The tropisme virus merujuk pada jenis sel virus menginfeksi. HIV dapat menginfeksi berbagai sel kekebalan tubuh seperti sel CD4 + T, makrofag, dan sel mikroglia. HIV-1 masuk ke makrofag dan sel CD4 + T dimediasi melalui interaksi dari glikoprotein amplop virion (gp120) dengan molekul CD4 pada sel target dan juga dengan coreceptors kemokin. [17] [35] Makrofag (M-tropic) strain HIV-1, atau strain non-syncytia-inducing (NSI; sekarang disebut R5 virus [36]) menggunakan CCR5 reseptor β-kemokin untuk masuk dan, dengan demikian, dapat mereplikasi dalam makrofag dan sel CD4 + T. [37] coreceptor CCR5 ini digunakan oleh hampir semua primer HIV-1 isolat terlepas dari subtipe genetik virus. Memang, makrofag memainkan peran kunci dalam beberapa aspek penting dari infeksi HIV. Mereka tampak sel pertama yang terinfeksi oleh HIV dan mungkin sumber produksi HIV saat CD4 + sel menjadi habis pada pasien. Makrofag dan sel mikroglia adalah sel yang terinfeksi oleh HIV pada sistem saraf pusat. Dalam amandel dan adenoid dari pasien yang terinfeksi HIV, makrofag melebur ke dalam sel raksasa berinti yang menghasilkan sejumlah besar virus. T-tropik isolat, atau syncytia-inducing (SI; sekarang disebut virus X4 [36]) strain bereplikasi dalam sel CD4 + T primer maupun di makrofag dan menggunakan reseptor α-kemokin, CXCR4, untuk masuk [37] [38. ] [39] Dual-tropik HIV-1 strain dianggap strain transisi dari HIV-1 dan dengan demikian dapat menggunakan kedua CCR5 dan CXCR4 sebagai co-reseptor untuk virus masuk. The α-kemokin SDF-1, sebuah ligan untuk CXCR4, menekan replikasi T-tropik HIV-1 isolat. Hal ini dilakukan dengan down-mengatur ekspresi CXCR4 pada permukaan sel-sel ini. HIV yang hanya menggunakan reseptor CCR5 yang disebut R5; mereka yang menggunakan X4 hanya CXCR4 yang disebut, dan mereka yang menggunakan kedua, X4R5. Namun, penggunaan coreceptor saja tidak menjelaskan tropisme virus, karena tidak semua virus R5 dapat menggunakan CCR5 pada makrofag untuk infeksi produktif [37] dan HIV juga dapat menginfeksi subtipe sel dendritik myeloid, [40] yang mungkin merupakan reservoir yang mempertahankan infeksi ketika jumlah sel CD4 + T telah menurun ke tingkat yang sangat rendah.
Beberapa orang yang tahan terhadap strain tertentu dari HIV. [41] Misalnya, orang dengan mutasi CCR5-Δ32 tahan terhadap infeksi virus R5, seperti mutasi berhenti HIV dari mengikat coreceptor ini, mengurangi kemampuannya untuk menginfeksi sel target. Hubungan seksual adalah modus utama penularan HIV. Kedua X4 dan R5 HIV yang hadir dalam cairan mani, yang dilewatkan dari laki-laki untuk bermitra seksualnya. Virion kemudian dapat menginfeksi berbagai target seluler dan menyebarkan ke seluruh organisme. Namun, proses seleksi mengarah ke transmisi dominan dari virus R5 melalui jalur ini. [42] [43] [44] Bagaimana proses selektif ini bekerja masih dalam penyelidikan, namun satu model adalah bahwa spermatozoa dapat selektif membawa R5 HIV karena mereka memiliki kedua CCR3 dan CCR5 tapi tidak CXCR4 pada permukaan mereka [45] dan bahwa sel-sel epitel genital istimewa menyerap virus X4. [46] Pada pasien yang terinfeksi dengan subtipe B HIV-1, sering kali ada saklar co-reseptor pada penyakit tahap akhir dan varian T-tropik muncul yang dapat menginfeksi berbagai sel T melalui CXCR4. [47] varian ini kemudian meniru lebih agresif dengan virulensi tinggi yang menyebabkan menipisnya sel T, runtuhnya sistem kekebalan tubuh, dan infeksi oportunistik yang menandai munculnya AIDS. [48] Dengan demikian, selama infeksi, adaptasi virus untuk penggunaan CXCR4 bukan CCR5 mungkin menjadi langkah kunci dalam pengembangan menjadi AIDS. Sejumlah penelitian dengan subtipe B yang terinfeksi individu telah menetapkan bahwa antara 40 dan 50 persen pasien AIDS dapat pelabuhan virus dari SI dan, dianggap, fenotip X4. [49] [50] HIV-2 jauh lebih sedikit patogen dari HIV-1 dan dibatasi dalam distribusi di seluruh dunia. Adopsi "gen aksesori" oleh HIV-2 dan pola yang lebih promiscuous nya penggunaan coreceptor (termasuk CD4-kemerdekaan) dapat membantu virus dalam adaptasi untuk menghindari faktor pembatasan bawaan hadir dalam sel inang. Adaptasi untuk menggunakan mesin sel normal untuk memungkinkan transmisi dan infeksi produktif juga telah membantu pembentukan HIV-2 replikasi pada manusia. Sebuah strategi bertahan hidup untuk setiap agen infeksi tidak membunuh inangnya tetapi akhirnya menjadi organisme komensal. Setelah mencapai patogenisitas rendah, dari waktu ke waktu, varian lebih sukses di transmisi akan dipilih. [51]
Virion HIV memasuki makrofag dan sel CD4 + T oleh adsorpsi glikoprotein pada permukaan reseptor pada sel target diikuti oleh fusi dari envelope virus dengan membran sel dan pelepasan kapsid HIV ke dalam sel. [52] [53 ] Masuk ke sel dimulai melalui interaksi kompleks trimerik amplop (gp160 lonjakan) dan kedua CD4 dan reseptor kemokin (umumnya baik CCR5 atau CXCR4, tetapi yang lain dikenal untuk berinteraksi) pada permukaan sel. [52] [53] gp120 mengikat integrin α4β7 mengaktifkan LFA-1 integrin pusat yang terlibat dalam pembentukan sinapsis virologi, yang memfasilitasi efisien sel ke sel penyebaran HIV-1. [54] The gp160 lonjakan berisi domain mengikat bagi kedua CD4 dan reseptor kemokin. [52] [53] Langkah pertama dalam fusi melibatkan lampiran afinitas tinggi dari CD4 mengikat domain dari gp120 untuk CD4. Setelah gp120 terikat dengan protein CD4, kompleks amplop mengalami perubahan struktural, mengekspos kemokin mengikat domain dari gp120 dan memungkinkan mereka untuk berinteraksi dengan reseptor sasaran kemokin. [52] [53] Hal ini memungkinkan untuk lampiran dua arah yang lebih stabil, yang memungkinkan N-terminal fusion peptida gp41 untuk menembus membran sel. [52] [53] urutan ulangi di gp41, HR1, dan HR2 kemudian berinteraksi, menyebabkan runtuhnya bagian ekstraseluler gp41 ke jepit rambut. struktur loop ini membawa virus dan sel membran berdekatan, memungkinkan fusi membran dan masuk berikutnya dari kapsid virus. [52] [53] Setelah HIV telah terikat pada sel target, RNA HIV dan berbagai enzim, termasuk reverse transcriptase, integrase, ribonuklease, dan protease, yang disuntikkan ke dalam sel. [52] [tidak dalam kutipan yang diberikan] Selama transportasi berbasis mikrotubulus ke inti, viral untai tunggal genom RNA ditranskripsi menjadi untai ganda DNA, yang kemudian diintegrasikan ke dalam kromosom inang. HIV dapat menginfeksi sel-sel dendritik (DC) dengan rute CD4-CCR5 ini, tapi rute lain menggunakan C-jenis reseptor lektin mannose-spesifik seperti DC-SIGN juga dapat digunakan. [55] DC adalah salah satu sel pertama yang dihadapi oleh virus selama transmisi seksual. Mereka saat ini berpikir untuk memainkan peran penting dengan menularkan HIV ke T-sel ketika virus ditangkap di mukosa oleh DC. [55] Kehadiran FEZ-1, yang terjadi secara alami di neuron, diyakini untuk mencegah infeksi sel dengan HIV. [56]
HIV-1 entry, serta masuknya banyak retrovirus lainnya, telah lama diyakini terjadi secara eksklusif di membran plasma. Baru-baru ini, bagaimanapun, infeksi produktif dengan pH-independen, endositosis clathrin tergantung dari HIV-1 juga telah dilaporkan dan baru-baru ini disarankan untuk membentuk satu-satunya rute masuk produktif. [57] [58] [59] [60] [ 61] Replikasi dan transkripsi Tak lama setelah kapsid virus memasuki sel, enzim yang disebut reverse transcriptase membebaskan (+) RNA genom untai tunggal dari protein virus yang melekat dan salinan itu ke dalam molekul DNA komplementer (cDNA). [62] Proses transkripsi terbalik sangat rawan kesalahan, dan mutasi yang dihasilkan dapat menyebabkan resistensi obat atau memungkinkan virus untuk menghindari sistem kekebalan tubuh. The reverse transcriptase juga memiliki aktivitas ribonuklease yang mendegradasi RNA virus selama sintesis cDNA, serta aktivitas polimerase DNA DNA-dependent yang menciptakan DNA pengertian dari cDNA antisense. [63] Bersama-sama, cDNA dan pelengkap yang membentuk DNA virus beruntai ganda yang kemudian diangkut ke dalam inti sel. Integrasi DNA virus ke dalam genom sel inang dilakukan oleh enzim virus lain yang disebut integrase. [62]
DNA virus yang terintegrasi ini maka mungkin tertidur, dalam tahap laten infeksi HIV. [62] Untuk secara aktif memproduksi virus, faktor transkripsi seluler tertentu perlu hadir, yang paling penting adalah NF-kB (NF kappa B), yang diregulasi saat T-sel menjadi aktif. [64] Ini berarti bahwa sel-sel yang paling mungkin untuk dibunuh oleh HIV adalah mereka infeksi saat melawan. Selama replikasi virus, DNA provirus terintegrasi ditranskripsi menjadi RNA, beberapa di antaranya kemudian menjalani RNA splicing untuk memproduksi mRNA matang. mRNA ini diekspor dari nukleus ke sitoplasma, di mana mereka diterjemahkan ke dalam protein regulator Tat (yang mendorong produksi virus baru) dan Pdt Sebagai protein Rev baru diproduksi terakumulasi dalam inti, ia mengikat full-length, salinan unspliced RNA virus dan memungkinkan mereka untuk meninggalkan inti. [65] Beberapa dari RNA full-length berfungsi salinan seperti baru dari genom virus, sementara yang lain berfungsi sebagai mRNA yang diterjemahkan untuk menghasilkan protein struktural Gag dan env. protein Gag mengikat salinan genom RNA virus untuk paket mereka menjadi partikel virus baru. [66] HIV-1 dan HIV-2 muncul untuk paket RNA mereka berbeda [rujukan?]. HIV-1 akan mengikat setiap tepat RNA [rujukan?]. HIV-2 secara istimewa akan mengikat mRNA yang digunakan untuk membuat protein Gag itu sendiri. [67]
rekombinasi Dua genom RNA encapsidated di setiap HIV-1 partikel (lihat Struktur dan genom HIV). Setelah infeksi dan replikasi dikatalisis oleh reverse transcriptase, rekombinasi antara dua genom dapat terjadi. [68] [69] Rekombinasi terjadi sebagai single-strand (+) genom RNA yang terbalik ditranskrip untuk membentuk DNA. Selama transkripsi terbalik DNA baru lahir dapat beralih beberapa kali antara dua salinan dari RNA virus. Bentuk rekombinasi dikenal sebagai copy-pilihan. peristiwa rekombinasi dapat terjadi di seluruh genom. Dari 2 sampai 20 kejadian per genom dapat terjadi pada setiap siklus replikasi, dan peristiwa ini dengan cepat dapat mengocok informasi genetik yang ditularkan dari orangtua ke genom keturunan. [69] Viral rekombinasi menghasilkan variasi genetik yang kemungkinan memberikan kontribusi terhadap evolusi resistensi terhadap terapi anti-retroviral. [70] Rekombinasi juga dapat berkontribusi, pada prinsipnya, untuk mengatasi pertahanan kekebalan dari tuan rumah. Namun, untuk keuntungan adaptif variasi genetik untuk diwujudkan, dua genom virus dikemas dalam partikel virus menginfeksi individu perlu muncul dari nenek moyang virus orangtua terpisah dari yang berbeda konstitusi genetik. Tidak diketahui seberapa sering kemasan campuran tersebut terjadi dalam kondisi alamiah. [71] Bonhoeffer et al. [72] menyarankan bahwa template beralih dengan transcriptase bertindak sebaliknya sebagai proses perbaikan untuk menangani istirahat dalam genom ssRNA. Selain itu, Hu dan Temin [68] menyarankan bahwa rekombinasi merupakan adaptasi untuk perbaikan kerusakan di genom RNA. Strand switching (copy-pilihan rekombinasi) oleh reverse transcriptase bisa menghasilkan salinan rusak DNA genom dari dua rusak ssRNA salinan genom. Pandangan manfaat adaptif rekombinasi HIV bisa menjelaskan mengapa setiap partikel HIV berisi dua genom lengkap, bukan dari satu. Selanjutnya, pandangan bahwa rekombinasi adalah proses perbaikan menyiratkan bahwa manfaat dari perbaikan dapat terjadi pada setiap siklus replikasi, dan bahwa manfaat ini dapat terwujud atau tidaknya dua genom berbeda secara genetik. Pada pandangan bahwa yang rekombinasi HIV adalah proses perbaikan, generasi variasi rekombinasi akan menjadi konsekuensi, tapi bukan penyebab, evolusi template switching. [72] Infeksi HIV-1 menyebabkan peradangan yang sedang berlangsung kronis dan produksi spesies oksigen reaktif. [73] Dengan demikian, genom HIV mungkin rentan terhadap kerusakan oksidatif, termasuk istirahat di RNA untai tunggal. Untuk HIV, serta virus umumnya, infeksi sukses tergantung pada mengatasi strategi defensif tuan rumah yang sering termasuk produksi genom yang merusak oksigen reaktif. Dengan demikian, Michod et al. [74] menyarankan bahwa rekombinasi virus merupakan adaptasi untuk perbaikan kerusakan genom, dan bahwa variasi rekombinasi merupakan produk sampingan yang dapat memberikan manfaat yang terpisah.
Langkah terakhir dari siklus virus, perakitan baru HIV-1 virion, dimulai pada membran plasma dari sel inang. The Environmental poliprotein (gp160) berjalan melalui retikulum endoplasma dan diangkut ke kompleks Golgi di mana ia dibelah oleh furin menghasilkan dua glikoprotein amplop HIV, gp41 dan gp120. [75] Ini diangkut ke membran plasma dari sel inang mana gp41 jangkar gp120 ke membran sel yang terinfeksi. The Gag (p55) dan Gag-Pol (p160) polyproteins juga mengaitkan dengan permukaan bagian dalam membran plasma bersama dengan RNA genomik HIV sebagai virion membentuk tunas mulai dari sel inang. virion bertunas masih belum matang sebagai polyproteins gag masih perlu dibelah menjadi aktual matriks, kapsid dan nukleokapsid protein. pembelahan ini dimediasi oleh protease virus dikemas dan dapat dihambat oleh obat antiretroviral dari kelas protease inhibitor. Berbagai komponen struktural kemudian berkumpul untuk menghasilkan virion HIV dewasa. [76] Hanya virion matang kemudian dapat menginfeksi sel lain. Menyebar dalam tubuh
HIV kini diketahui menyebar antara sel-sel CD4 + T oleh dua rute paralel. Bebas sel menyebar dan sel ke sel menyebar, yaitu mempekerjakan hybrid menyebarkan mekanisme [77] Dalam penyebaran sel-bebas, partikel virus tunas dari sel T yang terinfeksi, masukkan darah / cairan ekstraseluler dan kemudian menginfeksi sel T lain menyusul kesempatan pertemuan. [77] HIV juga dapat menyebarkan dengan transmisi langsung dari satu sel ke sel lain dengan proses sel ke sel menyebar. Dua jalur transmisi sel-sel telah dilaporkan. Pertama, sel T yang terinfeksi dapat menularkan virus langsung ke sel target T melalui sinaps virologi. [54] [78] Kedua, sel antigen presenting (APC) juga dapat menularkan HIV ke sel T dengan proses yang baik melibatkan infeksi produktif (dalam kasus makrofag) atau penangkapan dan pemindahan virion di trans (dalam kasus sel dendritik). [79 ] Apapun jalur yang digunakan, infeksi oleh sel-sel transfer dilaporkan jauh lebih efisien daripada penyebaran virus bebas sel. [80] Sejumlah faktor yang berkontribusi terhadap peningkatan efisiensi ini, termasuk virus terpolarisasi pemula menuju lokasi sel-sel kontak, aposisi dekat sel yang meminimalkan difusi cairan-fase virion, dan clustering reseptor entri HIV pada sel target ke zona kontak. [78] Sel-to-sel menyebar dianggap sangat penting dalam jaringan limfoid di mana limfosit CD4 + T padat dan cenderung sering berinteraksi. [77] pencitraan intravital telah mendukung konsep sinaps virologi HIV in vivo. [81] Hibrida penyebaran mekanisme HIV berkontribusi replikasi berkelanjutan virus terhadap terapi antiretroviral. [77] [82]
HIV berbeda dari banyak virus dalam hal ini memiliki variabilitas genetik yang sangat tinggi. Keragaman ini adalah hasil dari siklus replikasi yang cepat, dengan generasi dari sekitar 1.010 virion setiap hari, ditambah dengan tingkat mutasi yang tinggi sekitar 3 x 10-5 basa nukleotida per per siklus replikasi dan sifat recombinogenic reverse transcriptase. [83 ] [84] [85] Skenario kompleks ini mengarah ke generasi banyak varian HIV pada pasien yang terinfeksi tunggal dalam waktu satu hari. [83] variabilitas ini diperparah ketika sebuah sel tunggal secara bersamaan terinfeksi oleh dua atau lebih strain yang berbeda HIV. Ketika infeksi simultan terjadi, genom virion progeni dapat terdiri dari untai RNA dari dua strain yang berbeda. virion hybrid ini kemudian menginfeksi sel baru di mana ia mengalami replikasi. Karena ini terjadi, reverse transcriptase, dengan melompat bolak-balik antara dua template RNA yang berbeda, akan menghasilkan yang baru disintesis urutan DNA retroviral yang merupakan rekombinan antara dua genom orangtua. [83] rekombinasi ini paling jelas ketika terjadi antara subtipe. [83] Terkait erat simian immunodeficiency virus (SIV) telah berkembang menjadi banyak jenis, diklasifikasikan oleh spesies inang alami. strain SIV dari monyet hijau Afrika (SIVagm) dan mangabey jelaga (SIVsmm) diperkirakan memiliki sejarah evolusi panjang dengan tuan rumah mereka. host ini telah disesuaikan dengan keberadaan virus, [86] yang hadir pada tingkat tinggi dalam darah inang tetapi membangkitkan hanya respon imun yang ringan, [87] tidak menyebabkan perkembangan simian AIDS, [88] dan tidak menjalani mutasi luas dan rekombinasi khas infeksi HIV pada manusia. [89]
Sebaliknya, ketika strain ini menginfeksi spesies yang belum disesuaikan dengan SIV ( "heterolog" host seperti rhesus atau cynomologus kera), binatang mengembangkan AIDS dan virus menghasilkan keragaman genetik yang mirip dengan apa yang dilihat pada infeksi HIV manusia. [90] Simpanse SIV (SIVcpz), relatif genetik terdekat dari HIV-1, dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dan gejala AIDS seperti dalam host alam. [91] SIVcpz tampaknya telah ditransmisikan relatif baru untuk simpanse dan populasi manusia, sehingga tuan rumah mereka belum disesuaikan dengan virus. [86] Virus ini juga telah kehilangan fungsi gen Nef yang hadir di sebagian besar SIVs. Untuk varian SIV non-patogenik, Nef menekan aktivasi sel T melalui penanda CD3. fungsi nef dalam bentuk non-patogenik dari SIV adalah untuk downregulate ekspresi sitokin inflamasi, MHC-1, dan sinyal yang mempengaruhi perdagangan sel T. HIV-1 dan SIVcpz, Nef tidak menghambat aktivasi T-sel dan telah kehilangan fungsi ini. Tanpa fungsi ini, deplesi sel T lebih mungkin, yang mengarah ke immunodeficiency. [91] [92] Tiga kelompok HIV-1 telah diidentifikasi atas dasar perbedaan dalam amplop (env) wilayah: M, N, dan O. [93] Kelompok M adalah yang paling lazim dan dibagi menjadi delapan subtipe (atau clades), berdasarkan seluruh genom, yang secara geografis berbeda. [94] Yang paling umum adalah subtipe B (ditemukan terutama di Amerika Utara dan Eropa), A dan D (ditemukan terutama di Afrika), dan C (yang ditemukan terutama di Afrika dan Asia); subtipe ini membentuk cabang di pohon filogenetik mewakili garis keturunan dari kelompok M dari HIV-1. Koinfeksi dengan subtipe yang berbeda menimbulkan beredar bentuk rekombinan (CRF). Pada tahun 2000, tahun terakhir di mana analisis prevalensi subtipe global yang dibuat, 47,2% dari infeksi di seluruh dunia adalah dari subtipe C, 26,7% adalah dari subtipe A / CRF02_AG, 12,3% adalah dari subtipe B, 5.3% adalah subtipe D, 3,2% adalah dari CRF_AE, dan sisanya 5,3% yang terdiri dari subtipe lain dan CRF. [95] Kebanyakan HIV-1 penelitian difokuskan pada subtipe B; Beberapa laboratorium fokus pada subtipe lain. [96] Keberadaan kelompok keempat, "P", telah hipotesis didasarkan pada virus yang diisolasi pada tahun 2009. [97] Strain tersebut ternyata berasal dari gorila SIV (SIVgor), pertama kali diisolasi dari gorila dataran rendah barat pada tahun 2006. [97] relatif terdekat HIV-2 adalah SIVsm, strain SIV yang ditemukan di mangabees jelaga. Sejak HIV-1 berasal dari SIVcpz, dan HIV-2 dari SIVsm, urutan genetik HIV-2 hanya sebagian homolog dengan HIV-1 dan lebih dekat menyerupai SIVsm. [Rujukan?] [98]
Banyak orang HIV-positif tidak menyadari bahwa mereka terinfeksi virus. [99] Misalnya, pada tahun 2001 kurang dari 1% dari penduduk perkotaan yang aktif secara seksual di Afrika telah diuji, dan proporsi ini bahkan lebih rendah lagi di pedesaan. [99] Selanjutnya, pada tahun 2001 hanya 0,5% dari wanita hamil menghadiri fasilitas kesehatan perkotaan dikonseling, diuji atau menerima hasil tes mereka. [99] Sekali lagi, proporsi ini bahkan lebih rendah di fasilitas kesehatan umum pedesaan. [99] Sejak donor mungkin karena tidak menyadari infeksi, darah donor dan produk darah mereka digunakan dalam pengobatan dan penelitian medis secara rutin diskrining untuk HIV. [100]
HIV-1 pengujian awalnya oleh immunosorbent assay enzim-linked (ELISA) untuk mendeteksi antibodi terhadap HIV-1. Spesimen dengan hasil reaktif dari ELISA awal dianggap HIV-negatif kecuali paparan baru untuk pasangan yang terinfeksi atau pasangan status HIV tidak diketahui telah terjadi. Spesimen dengan hasil ELISA reaktif diuji ulang dalam rangkap. [101] Jika hasil baik duplikat uji reaktif, spesimen dilaporkan sebagai berulang kali reaktif dan mengalami pengujian konfirmasi dengan tes tambahan yang lebih spesifik (misalnya, blot barat atau, lebih jarang, assay immunofluorescence (IFA)). Hanya spesimen yang berulang kali reaktif dengan ELISA dan positif dengan IFA atau reaktif oleh western blot dianggap HIV-positif dan menunjukkan infeksi HIV. Spesimen yang berulang kali ELISA-reaktif sesekali memberikan hasil western blot tak tentu, yang dapat berupa respon antibodi yang tidak lengkap terhadap HIV pada orang yang terinfeksi atau reaksi spesifik pada orang yang tidak terinfeksi. [102]
Meskipun IFA dapat digunakan untuk mengkonfirmasi infeksi pada kasus-kasus ambigu, pengujian ini tidak banyak digunakan. Secara umum, spesimen kedua harus mengumpulkan lebih dari satu bulan kemudian dan diuji ulang bagi penyandang hasil blot western tak tentu. Meskipun lebih jarang tersedia, pengujian asam nukleat (mis, RNA virus atau metode DNA amplifikasi provirus) dapat juga membantu diagnosis dalam situasi tertentu. [101] Selain itu, beberapa spesimen yang diuji mungkin memberikan hasil tidak meyakinkan karena kuantitas spesimen rendah. Dalam situasi ini, spesimen kedua dikumpulkan dan diuji untuk infeksi HIV.
pengujian HIV modern sangat akurat. Sebuah tes skrining tunggal benar lebih dari 99% dari waktu. [104] [perlu update] Peluang hasil positif palsu dalam standar protokol pengujian dua langkah diperkirakan sekitar 1 dalam 250.000 pada populasi risiko rendah. [104] Pengujian paparan pasca dianjurkan awalnya dan pada enam minggu, tiga bulan, dan enam bulan. [105]
Rekomendasi terbaru dari CDC menunjukkan bahwa tes HIV harus dimulai dengan tes kombinasi immunoassay untuk HIV-1 dan HIV-2 antibodi dan antigen p24. Sebuah hasil negatif aturan keluar paparan HIV, sementara yang positif harus diikuti dengan HIV-1/2 antibodi diferensiasi immunoassay untuk mendeteksi yang hadir. Hal ini menimbulkan empat skenario yang mungkin:
1. HIV-1 (+) & HIV-2 (-): HIV-1 antibodi terdeteksi
2. HIV-1 (-) & HIV-2 (+): HIV-2 antibodi terdeteksi
3. HIV-1 (+) & HIV-2 (+): antibodi HIV yang terdeteksi
4. HIV-1 (-) atau tak tentu & HIV-2 (-):. Tes asam nukleat harus dilakukan untuk mendeteksi infeksi akut HIV-1 atau ketiadaan [106]
Sebuah algoritma diperbarui diterbitkan oleh CDC pada Juni 2014 merekomendasikan bahwa diagnosis dimulai dengan tes antigen p24. Sebuah hasil negatif aturan keluar infeksi, sementara yang positif harus diikuti dengan HIV-1/2 diferensiasi antibodi immunoassay. Sebuah tes diferensiasi positif menegaskan diagnosis, sedangkan hasil negatif atau tak tentu harus diikuti dengan uji asam nukleat (NAT). Hasil NAT positif menegaskan infeksi HIV-1 sedangkan aturan hasil negatif keluar infeksi (palsu p24 positif). [107]
Penelitian
Artikel utama: penelitian HIV / AIDS
Penelitian HIV / AIDS termasuk semua penelitian medis yang mencoba untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan HIV / AIDS, serta penelitian mendasar tentang sifat HIV sebagai agen menular dan AIDS sebagai penyakit yang disebabkan oleh HIV.
Banyak pemerintah dan lembaga penelitian berpartisipasi dalam penelitian HIV / AIDS. Penelitian ini meliputi intervensi kesehatan perilaku, seperti penelitian pendidikan seks, dan pengembangan obat, seperti penelitian mikrobisida untuk penyakit menular seksual, vaksin HIV, dan obat antiretroviral. [108] daerah penelitian medis lainnya termasuk topik profilaksis pra pajanan, profilaksis pasca pajanan, sunat dan HIV, dan dipercepat efek penuaan.
Setelah bertahun-tahun penelitian vaksin HIV belum teruji telah dibuat. [109] antibodi bi-spesifik yang menargetkan permukaan T-sel dan epitop virus dapat mencegah masuknya virus ke dalam sel somatik. [110] kelompok lain telah memanfaatkan teknologi yang sama untuk mengembangkan antibodi bi-spesifik yang menetralkan partikel virus dengan menghubungkan lintas dari glikoprotein amplop. [111]
Sejarah
Artikel utama: Sejarah HIV / AIDS
Penemuan
AIDS pertama kali secara klinis diamati pada tahun 1981 di Amerika Serikat. [112] Kasus-kasus awal adalah sekelompok pengguna narkoba suntikan dan laki-laki gay dengan tidak diketahui penyebabnya kekebalan gangguan yang menunjukkan gejala pneumonia carinii pneumonia (PCP), infeksi oportunistik yang langka yang diketahui terjadi pada orang dengan sistem kekebalan tubuh yang sangat terganggu. [113 ] Tak lama kemudian, laki-laki gay tambahan mengembangkan kanker kulit yang sebelumnya langka yang disebut sarkoma Kaposi (KS). [114] [115] Banyak kasus yang lebih dari PCP dan KS muncul, mengingatkan Pusat AS untuk Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) dan satuan tugas CDC dibentuk untuk memantau wabah. [116] Awal retrospektif dijelaskan kasus AIDS diyakini telah di Norwegia awal tahun 1966. [117]
Pada awalnya, CDC tidak memiliki nama resmi untuk penyakit ini, sering mengacu dengan cara dari penyakit yang terkait dengan itu, misalnya, limfadenopati, penyakit setelah penemu HIV awalnya bernama virus. [ 118] [119] Mereka juga digunakan Sarkoma Kaposi dan Infeksi Oportunistik, nama dengan mana satuan tugas telah dibentuk pada tahun 1981. [120] Dalam pers umum, GRID jangka, yang berdiri untuk defisiensi imun terkait gay, telah diciptakan. [121] CDC, mencari nama, dan melihat masyarakat yang terinfeksi diciptakan "penyakit 4H," seperti yang terlihat untuk keluar tunggal homoseksual, pengguna heroin, penderita hemofilia, dan Haiti. [122] [123] Namun, setelah menentukan bahwa AIDS tidak terisolasi untuk komunitas gay, [120] disadari bahwa GRID jangka menyesatkan dan AIDS diperkenalkan pada pertemuan pada bulan Juli 1982. [124] Pada September 1982 CDC mulai menggunakan nama AIDS. [125]
Pada tahun 1983, dua kelompok penelitian terpisah yang dipimpin oleh Robert Gallo dan Luc Montagnier independen menyatakan bahwa novel retrovirus mungkin telah menginfeksi pasien AIDS, dan menerbitkan temuan mereka dalam edisi yang sama dari jurnal Science. [126] [127] Gallo mengklaim bahwa virus kelompoknya telah diisolasi dari orang dengan AIDS itu sangat mirip dalam bentuk dengan virus T-lymphotropic manusia lainnya (HTLVs) kelompoknya telah pertama untuk mengisolasi. Kelompok Gallo disebut mereka yang baru diisolasi virus HTLV-III. Pada saat yang sama, kelompok Montagnier ini terisolasi virus dari pasien yang mengalami pembengkakan kelenjar getah bening leher dan kelemahan fisik, dua gejala klasik AIDS. Bertentangan dengan laporan dari kelompok Gallo, Montagnier dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa protein inti virus ini adalah imunologis berbeda dari HTLV-I. Kelompok Montagnier bernama limfadenopati terkait virus virus terisolasi mereka (LAV). [116] Sebagai dua virus ini ternyata sama, pada tahun 1986, LAV dan HTLV-III diberi nama HIV. [128]
kelompok lain yang bekerja serentak sebagai kelompok Montagnier dan Gallo adalah bahwa dari Dr. Jay Levy dari University of California di San Francisco. Dia independen menemukan virus AIDS pada tahun 1983 dan menamakannya AIDS terkait retrovirus (ARV). [129] Virus ini sangat berbeda dengan virus yang dilaporkan oleh kelompok Montagnier dan Gallo. Strain ARV menunjukkan, untuk pertama kalinya, heterogenitas HIV isolat dan beberapa ini tetap contoh klasik dari virus AIDS yang ditemukan di Amerika Serikat. [130]
Origins
HIV-1 dan HIV-2 yang diyakini berasal pada primata non-manusia di Afrika Barat-tengah, dan diyakini telah ditransfer ke manusia (proses yang dikenal sebagai zoonosis) pada abad ke-20. [131] [132 ]
HIV-1 tampaknya berasal di Kamerun selatan melalui evolusi SIV (CPZ), virus simian immunodeficiency (SIV) yang menginfeksi simpanse liar (HIV-1 turun dari SIV (CPZ) endemik di subspesies simpanse Pan troglodytes troglodytes) . [133] [134] Relatif terdekat HIV-2 adalah SIV (smm), virus dari mangabey jelaga (Cercocebus atys atys), monyet hidup Old World di litoral Afrika Barat (dari Senegal selatan ke Pantai Barat d'Ivoire). [13] monyet Dunia baru seperti monyet burung hantu resisten terhadap infeksi HIV-1, mungkin karena perpaduan genom dari dua gen resistensi virus. [135] HIV-1 diperkirakan telah melonjak penghalang spesies pada setidaknya tiga kesempatan terpisah, sehingga menimbulkan tiga kelompok virus, M, N, dan O. [136]
Ada bukti bahwa manusia yang berpartisipasi dalam kegiatan hewan-hewan, baik sebagai pemburu atau sebagai vendor hewan liar, umumnya memperoleh SIV. [137] Namun, SIV adalah virus yang lemah, dan itu biasanya ditekan oleh sistem kekebalan tubuh manusia dalam beberapa minggu dari infeksi. Diperkirakan bahwa beberapa transmisi virus dari individu ke individu dalam suksesi cepat diperlukan untuk memungkinkan cukup waktu untuk bermutasi menjadi HIV. [138] Selanjutnya, karena relatif rendah tingkat penularan dari orang ke orang, ia hanya bisa menyebar ke seluruh populasi di hadapan satu atau lebih saluran transmisi berisiko tinggi, yang diperkirakan telah hadir di Afrika sebelum abad ke-20.
diusulkan saluran transmisi berisiko tinggi tertentu, yang memungkinkan virus untuk beradaptasi dengan manusia dan menyebar ke seluruh masyarakat, tergantung pada waktu yang diusulkan dari persimpangan hewan ke manusia. Studi genetik virus menunjukkan bahwa nenek moyang terbaru dari M kelompok HIV-1 tanggal kembali ke sekitar tahun 1910. [139] Para pendukung kencan ini menghubungkan epidemi HIV dengan munculnya kolonialisme dan pertumbuhan kota-kota besar Afrika kolonial, yang mengarah ke perubahan sosial, termasuk tingkat yang lebih tinggi dari hubungan seksual, penyebaran prostitusi, dan frekuensi tinggi seiring penyakit ulkus genital (seperti sifilis) di kota-kota kolonial yang baru lahir. [140] Sementara tingkat penularan HIV selama hubungan vagina biasanya rendah, mereka meningkat lipat banyak jika salah satu mitra menderita infeksi menular seksual yang mengakibatkan ulkus genital. Awal 1900-an kota kolonial yang terkenal karena prevalensi tinggi prostitusi dan genital borok ke tingkat yang pada 1928 sebanyak 45% dari penduduk perempuan Leopoldville Timur dianggap memiliki telah pelacur dan sebagai tahun 1933 sekitar 15% dari seluruh penduduk dari kota yang sama terinfeksi oleh salah satu bentuk sifilis. [140]
Sebuah pandangan alternatif menyatakan bahwa praktek medis yang tidak aman di Afrika selama tahun setelah Perang Dunia II, seperti penggunaan kembali tidak steril dari penggunaan jarum suntik tunggal selama vaksinasi massal, antibiotik, dan kampanye pengobatan anti-malaria, adalah vektor awal yang memungkinkan virus untuk beradaptasi dengan manusia dan menyebar. [138] [141] [142]
Awal kasus didokumentasikan dari HIV pada manusia tanggal kembali ke 1959 di Kongo Belgia. [143] Virus mungkin telah hadir di Amerika Serikat pada awal pertengahan hingga akhir 1950-an, sebagai laki-laki enam belas tahun disajikan dengan gejala pada tahun 1966 meninggal pada tahun 1969. [144] sumber : https://en.wikipedia.org/wiki/HIV
Lihat juga http://alatteshivaids.blogspot.co.id
Tidak ada komentar:
Posting Komentar